无论在全球范围还是在中国，肺癌仍然是死亡率高居榜首的癌种，尤其是以局部晚期为代表的中晚期肺癌，因其高复发、转移率导致治疗难度极大，严重影响预后。如果通过特定的检测手段和标志物检测，能够提前预判局部晚期肺癌患者的治疗预后，将治疗效果好的那部分人群精准、灵敏地从患者群中分出来，不仅可以为将来的治疗提供参考、佐证，更能为这部分人群提供治疗上的减法，避免过度治疗。 北京时间10月9日晚间，广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授领衔的临床科研团队，在国际医学顶刊杂志《癌症细胞》上发表了题为《放化疗期间ctDNA动态监测预测局部晚期非小细胞肺癌患者疗效》的临床研究结果文章，揭示了血液分子残留病灶（MRD）检测在局部晚期非小细胞肺癌患者放化疗中的变化特征及应用价值。团队通过外周血这极为微创的检测手段发现，约有20%的中晚期（局部晚期）患者其实已经被放化疗治愈。这是该团队继去年在国际医学顶刊Cancer Discovery发表MRD在早中期手术患者中的预测价值后又一重磅研究，这两项重磅结果发表后，提示其团队在该领域的研究已走在世界前列。 该研究成果的第一作者为广东省人民医院，广东省肺癌研究所潘燚教授、张嘉涛博士，通讯作者为吴一龙教授、周清教授。 和早期可手术治疗的肺癌不同，根治性放化疗是局部晚期肺癌的主要治疗手段。越来越多的研究显示对比单纯放化疗，放化疗联合巩固免疫治疗将不可切除这部分患者的5年无进展生存提高了14%，减少近50%的肿瘤复发风险，成为新的标准治疗模式。但这一治疗模式也带来了新的问题：约20%的患者经放化疗已达到治愈，继续进行免疫治疗并不能带来生存获益，反而增加了患者的不良反应和经济负担。但最为现实的问题是，通过代价高昂的影像学检查并不能将这部分实际上已治愈的患者从整体患者群中分离出来。 有没有一种检测手段和检测目标能够将这20%获益患者从大群中区分出来呢？早些年全球范围内提出的分子残留病灶（MRD）方兴未艾。该概念通过对外周血进行高深度基因检测时发现其中癌来源的基因突变分子信号，能够提前对肿瘤的走势进行预判，并提前发现患者复发转移的端倪和证据。 2019年吴一龙教授就牵头设计肺癌MRD研究的三部曲，经过几年的研究， 2022年发表了早中期肺癌术后第一阶段成果，突出了肺癌术后MRD的阴性预测价值，通过MRD动态监测可发现手术潜在治愈人群。肺癌MRD检测正逐步走向临床，目前多数研究关于肺癌术后复发风险的监测。而此次是广东省肺癌研究所MRD系列研究的又一成果，针对接受根治性放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者，探索MRD在放化疗期间的动态变化特征以及临床应用价值。 “在我国的肺癌患者中，约有30%-35%的是局部晚期的患者，本次研究的最终受益者正是这部分庞大的患者群体”潘燚教授表示，本次入组139名不可手术局部晚期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗及免疫巩固治疗期间的五个不同关键时间节点（分别为基线、放疗前、放疗中、放疗后以及免疫治疗每3-6个月）抽取10-20毫升外周血，最终共收集了761个血液样本进行深度基因测序以开展MRD检测。得出一系列颇有亮点研究成果，其中就包括找到了约20%的放疗已治愈患者，检测灵敏度达到了97.8%。“历史上从来没有一个针对恶性肿瘤的生物标志物，能够像MRD那样能够将早期治愈的患者和治疗效果不佳的人群这么泾渭分明的区分开来。”张嘉涛博士表示。 研究团队核心成员周清教授告诉南都记者，与手术不同，局部晚期肺癌患者的根治性放疗治疗是按照标准指南来开展规定剂量、一定时间周期的放射治疗，时间持续6-7周。本次研究在分析放疗期间MRD的动态变化特征时，发现放疗到三分之二的进程时，外周血MRD的浓度已有明显下降，提示一部分肿瘤对放疗有反应。 同时，那些在放疗早期达到MRD清零者预后远远优于晚期清零或者不清零者。此外，更为重要的是，若达到早期MRD清零，无论患者是否接受后续的免疫巩固治疗，其预后都是一样的。而那些没达到早期清零的患者，接受免疫巩固治疗的预后远优于不接受治疗。 “数据说明我们通过放疗中/放疗后的MRD动态变化特征可以精准地进行预后分层，即便是那些复发的患者，也能平均提前四个月发现其复发迹象。而此时肿瘤的负担较小，干预的效果也要远好于以往的影像学明确诊断复发后治疗。”吴一龙教授向南都记者表示，研究同时还可以预测免疫巩固治疗的疗效。 据悉，目前研究共90人发生了肿瘤复发，仅2人肿瘤复发时MRD检测阴性，其它88人都能在复发前提前检测到MRD阳性，MRD检测的灵敏度高达97.8%。MRD的阴性预测价值是另一个重要指标，团队既往在早中期肺癌术后患者的研究中就发现，若术后一直保持MRD阴性即为潜在治愈人群。而此次局部晚期研究又进一步证实了这一重要结论，在放化疗结束后一直保持MRD阴性的患者，仅2个人肿瘤复发，2年的无进展生存率高达88.4%。 从MRD概念的提出至今，目前全球范围内对MRD检测并没有形成共识指南。“这个领域还是一个全球范围内共同探索的热点领域，而在这个探索过程中，我们显然是处在领先地位的。”吴一龙教授告诉南都记者，由其领衔的团队目前对于基因测序的深度和基本内容制定了几个标准，而非常完善的标准当前还没有明确。“大家都在研究，国际上为此专门成立了国际液体活检协会，在有序推进MRD检测相关工作。但目前在国际顶级学术会议上，美、日相关知名学者讨论引用的资料中，70%-80%来自广东省人民医院、广东省肺癌研究所团队的研究成果。” 据悉，以往的MRD检测都是需要匹配组织的基因检测信息，尤其是针对术后患者，组织的基因突变信息加入可提高检测灵敏度。但对于局部晚期肺癌而言，穿刺活检拿到足够的组织进行基因检测并非易事，而且会对患者带来一定的创伤。 本次研究创新性发现，如对患者基线血进行基因检测，其血液来源的突变（blood-informed）可作为组织检测很好的补充，并证实相比组织突变信息，基线血的检测能显著提高整个检测的灵敏度。对比组织活检，取10-20毫升外周血要微创得多。 团队还创新地首次提出“放疗早期MRD清零”的概念，并证实了早期清零者预后更佳，可能不需要接受长期的巩固免疫治疗。这是一个局部晚期肺癌MRD临床应用的重要突破，减少患者和社会的医疗成本，也减少了免疫治疗带来的相关副反应发生。“而且随着检测的普及和扩大，MRD检测费用也在不断下降。摊薄了这方面支出后，也为将来大范围应用提供了良好的基础。” 目前，广东省肺癌研究所正开展一项真实世界研究进一步验证这一结果，可以使一部分患者免去过度治疗。“我们的成果进一步证实了MRD持续阴性即为潜在治愈人群的重要事实。这些研究结果将逐步转化到实际临床工作中，真正实现转化医学的核心价值，使患者真正获益。” 广东省肺癌研究所所长钟文昭教授表示，目前团队正在开展进一步提高放疗后MRD清零率的相关研究。“放疗设备和技术是在不断进步的，放疗结合免疫等手段不同的组合能否进一步提升疗效，我们仍在不懈努力中”。 |